Che cos’è la TMAU o Sindrome Trimetilaminuria? E’ una malattia metabolica ereditaria, anche conosciuta come “Sindrome dell’odore di pesce“, che affligge persone di tutto il mondo. E’ caratterizzata dall’eccessiva escrezione del composto maleodorante Trimetilammina (TMA).
La diagnosi di TMAU è ad oggi sottostimata perché si tratta di una patologia che interessa l’ambito biochimico e psicologico, creando difficoltà nell’identificazione del problema. Inoltre si stima che molte persone affette in modo lieve, non si rivolgano ai medici.
La diagnosi viene fatta spesso in ritardo e si basa sul quadro clinico e sulle analisi delle urine.
Chi soffre di questa sindrome ha come principale disturbo l’emissione di un forte odore corporeo, che è spesso accompagnato da una forte alitosi. Il disturbo si può presentare in modo variabile e non è costante nel tempo.
Cause della TMAU
La causa della sindrome è radicata nel metabolismo disfunzionale della TMA (Trimetilammina), che normalmente viene ossidata dalla Flavina Monoossigenasi 3 (FMO3) in Trimetilammina-N-ossido non odoroso (TMAO).
Il disturbo nasce a causa di mutazioni del gene FMO3 (Flavina Monoossigenasi 3), che si trasmettono per via ereditaria autosomica recessiva (entrambe le copie dei geni presentano la mutazione).
I soggetti affetti da TMAU presentano una carenza di FMO3 che comporta la mancata metabolizzazione della Trimetilammina (TMA), il composto responsabile dell’odore sgradevole. E’ importante sottolineare che la manifestazione del sintomo non è dovuta a motivi di igiene.
Infatti, la Trimetilammina è un’ammina terziaria, il cui odore è percepito come quello del pesce in decomposizione e viene emesso nelle urine, nel sudore e nell’aria espirata.
La TMAU si manifesta in età di svezzamento e le donne sono le più colpite.
Ci sono casi in cui i portatori della mutazione in FMO3 in una sola copia del gene (eterozigosi), possano avere sintomi lievi o sporadici di Trimetilaminuria.
Perché i cambiamenti nel gene FMO3 provocano il cattivo odore?
I problemi della TMAU si innescano con l’alimentazione: molti cibi contengono colina (ad esempio: carne rossa, frutti di mare, alcune verdure, soia, uova e cioccolato). Durante la digestione i batteri dell’intestino scompongono la colina e producono una piccola molecola chiamata Trimetilammina (TMA). Come detto sopra, è questa la sostanza chimica nota per conferire l’odore sgradevole che emette il pesce marcio, a cui l’olfatto è molto sensibile.
Nella norma l’enzima del gene FMO3 presente nel fegato umano, trasforma la Trimetilammina (TMA) in una sostanza chimica che non ha odore (TMAO), ma se c’è una mutazione nel gene che sintetizza l’enzima, la TMA non viene modificata e l’odore viene escreto dal corpo, attraverso i vari fluidi o il respiro.
Si considera che in condizioni dietetiche normali, circa 1 mg di TMA e 40 mg di TMAO al giorno vengono escreti nelle urine.
Ci possono però essere casi in cui soggetti che presentano la TMAU, non hanno varianti del gene FMO3 ed è per questo che si prende in considerazione la possibilità che anche altri geni siano coinvolti nell’insorgenza della sindrome.
Il sintomo della TMAU comporta gravi conseguenze psicologiche per i soggetti affetti, che vanno incontro ad isolamento sociale, difficoltà a rapportarsi, limitazioni nel mondo del lavoro ecc… Chi soffre di TMAU subisce un notevole abbassamento nella qualità di vita che può arrivare fino ad estreme conseguenze, come depressione e suicidio.
La TMAU è una sindrome antica
Nonostante ancora oggi se ne parli molto poco e i casi diagnosticati rappresentano una bassissima percentuale di persone, la TMAU è una sindrome antica, infatti si pensa che William Shakespeare ne facesse riferimento ne “La Tempesta“, quando descrive uno schiavo che puzzava di pesce.
Stimare la vera incidenza di questa patologia è difficile; si sa che fino al decennio scorso erano conosciuti più di 200 casi, ma si è consapevoli che si tratta di una sottostima.
Più recentemente, è stato dimostrato che casi non diagnosticati di Trimetilaminuria possono essere abbastanza comuni tra i pazienti che soffrono di produzione di cattivo odore idiopatico, il che supporta il pensiero che questo disturbo sia sottovalutato. Studi genetici hanno stimato che l’incidenza dei portatori eterozigoti varia dallo 0,5 all’11% a seconda dell’etnia esaminata.
TMAU secondaria (TMAU2)
Esiste anche una forma secondaria della sindrome TMAU, che può essere transitoria o acquisita a seguito di trattamenti con colina nelle malattie di Huntington e Alzheimer. Si assiste in questi casi ad un sovraccarico di precursori in cui l’enzima FMO3 non riesce più ad ossidare completamente la TMA.
In alcuni pazienti affetti da TMAU2 si ha invece, una produzione elevata di TMA causata da un’eccessiva proliferazione delle specie batteriche che generano la TMA. Il sintomo può peggiorare se ci sono problemi intestinali o complicazioni a seguito di interventi chirurgici.
Altri fattori che aggravano la sindrome e contribuiscono a esacerbarla possono essere l’epatite virale asintomatica, le mestruazioni, la menopausa, lo stress e i trattamenti con testosterone.
Cure per la TMAU
Non ci sono al momento cure perché purtroppo la ricerca se n’è occupata poco.
Il trattamento consiste più che altro nell’abbassare il livelli di Trimetilammina, limitando l’assunzione di suoi precursori.
Uno studio ha osservato che alcuni precursori alimentari sono collegati all’aumento di TMA nelle urine, ma il quadro alimentare non è ancora ben definito.
Di norma si consiglia a chi è affetto di TMAU di diminuire cibi contenenti colina, carnitina, trimetilglicina (o betaina di glicina).
Gli alimenti più controindicati sono:
- carne rossa e frattaglie;
- frutti di mare e pesce;
- uova;
- latte;
- soia;
- verdure crucifere (cavoletti di Bruxelles, broccoli, cavolfiore);
- fagioli e piselli;
- arachidi.
Trattamenti con integratori alimentari o antibiotici
Una ricerca condotta dal dott. Hiroshi Yamazaki ha testato la capacità di integratori di carbone attivo alimentare e clorofilla di rame nel ridurre le concentrazioni di TMA.
L’assunzione di carbone alimentare (totale 1. 5 g di carbone vegetale al giorno per 10 giorni) hanno ridotto la concentrazione di TMA libera nelle urine e aumentato la concentrazione di TMAO a valori normali durante la somministrazione di carbone. La clorofillina di rame (totale 180 mg al giorno per 3 settimane) è stata anche efficace nel ridurre la concentrazione di TMA urinaria libera e aumentare la TMAO a quelle delle concentrazioni presenti in individui normali. Nei soggetti TMAU esaminati, gli effetti della clorofillina di rame sembravano durare più a lungo (cioè diverse settimane) rispetto a quelli osservati per il carbone attivo. I risultati suggeriscono che l’assunzione giornaliera di carbone e / o clorofillina di rame può essere di notevole utilità per migliorare la qualità della vita delle persone affette da TMAU.
Un altro trattamento, che esercita il suo effetto nel tratto gastrointestinale, è l’uso di antimicrobici. In alcuni casi è stato segnalato che brevi cicli di neomicina orale, metronidazolo e amoxicillina sono utili. Il meccanismo prevede la distruzione dei batteri intestinali, responsabili della riduzione del TMAO in TMA. Tuttavia, la terapia antibiotica ha alleviato solo moderatamente il cattivo odore e gli effetti collaterali la rende poco praticabile.
In uno studio del 2019 pubblicato su Orphanet Journal of Rare Disease, è stato prescritto un trattamento con vitamina B2 (riboflavina) in 13 pazienti di cui due bambini.
I risultati hanno mostrato che il trattamento con vitamina B2 ha ridotto drasticamente il cattivo odore e normalizzato il rapporto TMA / TMAO nelle urine dei due pazienti in età infantile, in cui era stata confermata la diagnosi di TMAU.
Probiotici
Anche l’uso di probiotici sono stati considerati di recente come alternativa terapeutica agli antibiotici.
I probiotici sono batteri che possono alterare il metabolismo microbico mediante impianto o colonizzazione ed esercitare varie funzioni di promozione della salute, come la stimolazione dell’immunità quando presente in numero sufficiente.
Vari meccanismi sono associati agli effetti benefici dei probiotici; per esempio, la produzione di sostanze inibitorie come le batteriocine, la competizione con batteri patogeni per i nutrienti, il blocco dei siti di adesione per i batteri patogeni, la degradazione delle tossine e il blocco dei recettori delle tossine, tra gli altri.
Altre ricerche per la cura di TMAU
Negli anni varie ricerche in laboratorio hanno testato possibili trattamenti per la TMAU.
Nel 2012 il ricercatore Hazen Stanley ha brevettato la piccola molecola 3,3-dimetil-1-butanolo (DMB) e composti simili per la loro capacità di abbassare la TMA intestinale nel trattamento della trombosi cardiovascolare. Dopo aver osservato in vitro una diminuzione della produzione di TMA dalla colina, DMB è stato somministrato ai topi in acqua potabile, con conseguente riduzione dei livelli di TMA urinario e plasmatico.
In un altro studio, gli analoghi della colina iodometilcolina e fluorometilcolina (FMC) sono stati testati per la loro capacità di inibire la TMA liasi della colina. Con questi composti si è ottenuta una riduzione quasi completa di TMA urinario che è durata fino a due giorni dopo il trattamento.
Oltre agli inibitori della TMA liasi, alcune altre piccole molecole potrebbero rivelarsi utili nel trattamento della TMAU. È noto che il farmaco anti-ischemico e antiaterosclerotico Meldonium agisce attraverso un effetto di riduzione della l- carnitina mediante competizione per enzimi selezionati e proteine di trasporto.
In un altro studio, è stato dimostrato che la fitoalessina resveratrolo presente in natura abbassa i livelli di TMAO nei topi inibendo la produzione di TMA microbica.
Ad ogni modo, si tratta di ricerche ancora in fase sperimentale di laboratorio e l’approccio più comune rimane quello basato sull’alimentazione, sull’impiego di saponi a pH acido e sul sostegno psicologico dei pazienti.
Ultime ricerche in fase di sperimentazione condotte dalla Dermetel
La Dermetel è un’associazione no-profit statunitense che sta avviando due studi clinici per la cura della TMAU.
Uno studio della immunologa Dott.ssa Tamara Nicolson prevede l’intervento chirurgico al fegato allo scopo di correggere i geni difettosi che causano l’odore.
L’altro studio è basato sul trattamento con integratori Methylophilus Methylotrophus, ideati dal dott. John Christodoulou, (Sydney Medical School), da un team di microbiologia e da studenti di medicina, insieme alla collaborazione del dott. Brian Hanley, dell’Università della California, Davis.
Gli integratori sono fonti di azoto per la crescita e il trattamento testato sui pazienti consiste nell’assunzione da uno a cinque integratori al giorno. L’effetto è la riduzione di tutti gli odori per un certo periodo di tempo, dopo il quale vanno ripresi gli integratori. L’azione si innesca dopo tre giorni dalla prima somministrazione e sembra permettere ai malati di TMAU di condurre una vita più normale.
TMAU l’importanza della divulgazione e della ricerca
E’ importante la conoscenza e la divulgazione di questo tipo di malattie rare, perché la mancanza di informazioni produce una sottovalutazione del problema. Molte persone potrebbero soffrire di questa sindrome e non rivolgersi agli specialisti, vivendo un disagio che li porta all’isolamento e ad uno stile di vita non salutare.
Il supporto psicanalitico diventa quindi fondamentale ed è da affiancare alla diagnosi clinica.
Occorre anche che la ricerca abbia più interesse e fondi per la sperimentazione di nuove cure, che si auspicano in un immediato futuro.
Si segnala intanto di rivolgersi all’Università di Messina se si desidera effettuare un test genetico. Per maggiori informazioni, scrivere a infotmau @unime.it o visitare la pagina web dell’UniMe.
La trasmissione Le Iene ne aveva parlato in un suo servizio che si può vedere a questo link: Erica e la sua sindrome da puzza di pesce marcio.
(Bibliografia: - Treatments of trimethylaminuria: where we are and where we might be heading - A Review of Trimethylaminuria: (Fish Odor Syndrome) - MICA: Therapy for the body and breath malodour disorder Trimethylaminuria (TMAU) - Diagnosis and phenotypic assessment of trimethylaminuria, and its treatment with riboflavin: 1H NMR spectroscopy and genetic testing - Fish Odour Syndrome: Dermetel aims to give patients a breath of fresh air)
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